Stärker als die übrigen Landesteile litt Kalifornien an den Auswirkungen der Weltwirtschaftskrise von 1929. Der Hafen San Franciscos wurde durch zahlreiche Streiks quasi lahmgelegt. Am 5. Juli 1934 (Bloody Thursday) erreichten die Streiks ihren Höhepunkt als zwei Streikposten von der Polizei erschossen und über 100 Menschen verletzt wurden. 150.000 Protestierende gingen auf die Straße. Verstärkend für die Krise wirkte eine Dürre in den Bundesstaaten Oklahoma und Arkansas, aus denen unzählige Menschen in den Westen abwanderten, was die Zahl der Arbeitslosen deutlich erhöhte. Erst langsam erholte sich die Wirtschaft wieder, nicht zuletzt durch zwei Brückenbauprojekte. Die Oakland Bay Bridge wurde 1936 und die Golden Gate Bridge 1937 eröffnet.
2. Weltkrieg
Nach dem japanischen Angriff auf Pearl Harbor am 7. Dezember 1941 wurden 10.000 japanische Bewohner interniert. San Francisco wuchs zum bedeutendsten Kriegshafen an der Westküste. Als Ausgangsbasis und Hauptversorgungspunkt der amerikanischen Pazifikflotte wurden von dort insgesamt 1.644.243 und 23 Millionen Tonnen Rüstungsmaterial verschifft. Zahlreiche Schwarze aus dem Süden der USA zogen die neuen Arbeitsplätze in die Bay Area. Nach dem Krieg ließen sich hier zahlreiche ehemalige Soldaten nieder. Ein neues Wohngebiet wurde auf einem Gebiet errichtet, das vorher nur aus Sanddünen bestand: der Sunset District.
Der offizielle Friedensvertrag zwischen den USA und Japan wurde 1951 im War Memorial Opera House (Van Ness Avenue/Grove Street) im Stadtteil Civic Center unterzeichnet.
Vereinte Nationen
Ebenfalls im War Memorial Museum tagte im April 1945 der Gründungsausschuss der Vereinten Nationen. Diplomaten trafen sich im Fairmont Hotel, um Details der Organisation zu diskutieren. Am 26. Juni 1945 unterzeichneten Vertreter aus 50 Nationen die UN Charta im Herbst Theater gleich neben dem Opera House. Der Sitz der Vereinten Nationen wurde später nach New York verlegt weil viele europäische Staaten der Ansicht waren, San Francisco wäre zu weit für die Anreise. Über dem Eingang des Fairmont Hotels wehen auch heute noch alle Flaggen der Vereinten Nationen.
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